Yavuz Sultan Selim, padişah olduktan sonra, şehzadeliği sırasında yakından takip ettiği Şah İsmâil ve onun müridlerini araştırmaya başladı. Osmanlı topraklarında bulunan Şah İsmâil’in kızılbaşlarını tek tek araştırttı. Anadolu’da bulunan Kızılbaş Türkmenler Osmanlı’ya değil Şah İsmâil’e veriyorlardı vergilerini. Üstelik sadece vergilerini ona göndermekle kalmıyorlar, kendisine biat ettiklerini belirten namelerle hediyeler de gönderiyorlardı Şaha. Yavuz tek tek bunları tespit ettirip, karşı koyanları, ayaklananları idam ettirdi. Bir kısmını hapsettirdi. Böylece savaş esnasında Osmanlı’yı arkadan vuramayacaklardı. Kaynaklarda abartılı bir biçimde anlatılan ve katliam diye kasıtlı olarak adlandırılan bu olay aslında devlete ihanet edenlerin cezalandırılmasıydı. Kaldı ki Şah İsmâil de sütten çıkmış ak kaşık değildi. O da Şiî olmayan, Kızılbaşlığı kabul etmeyen binlerce Sünnî’yi, Sünni İranlıları hunharca katletmişti. Sırf kendi inancını benimsemedi diye. İhanet değil, inanç yüzünden telef etti onca insanı. Yapılan baskı ve zulüm de hariç. Kur’an hükümlerini tam olarak kabul etmiyor, ezanı değiştirerek okutuyor, Hz. Ali dışındaki Peygamber (s.a.v.) soyunu da lanetliyordu. Bütün bunlarla beraber, Osmanlı toprakları için bir tehlike oluşturuyordu. Avrupalılar ağzını açmış bu iki devletin birbirine düşmesinden elde edecekleri kazançları yutmayı bekliyorlardı. Üstelik Yavuz’un kardeşi Ahmed’in oğlu Murad da Şah’a hizmet edenler arasındaydı. Halkına vatanına ihanet etmek pahasına. Yavuz, Şah İsmâil’den defalarca yeğeni Murad’ı iade etmesini de istemişti. Ama iade edilmemiş, Osmanlı’ya karşı bir koz olarak ellerinde tutulmaktaydı. Osmanlı Divanı toplanıp, Şah İsmâil’e savaş kararı almadan önce, Şeyhülislamdan fetva aldılar. Şeyhülislam bütün bu saydığım sebeplerden dolayı Şah İsmâil ve taraftarlarının Müslüman olmadığı, Kur’an’a göre hareket etmediği sebebiyle savaşmanın ve onların katlinin vacip olduğuna dair fetva verdi. Ayrıca Safevîlere karşı bir de ambargo uygulanarak, İran ipeğinin Avrupa’ya geçişi yasaklandı. Sınırlar tamamen kapatıldı. Tüccarların geliş-gidişleri engellendi. Savaş kararı çıkınca Sultan Selim, dedesi Fatih’in, babası II: Bayezid’in, Eyüp Sultan’ın ve diğer velilerin türbelerini ziyaret etti. Buralarda paralar, sadakalar dağıttı. Sonra hareket etti ordusuyla. İzmit’te yakaladığı Kılıç adında bir Safevî casusuyla Şah’a bir mektup yolladı ve onu İslamiyet’e davet etti. Davetine icabet etmezse savaşacağını bildirdi. Konya’ya ulaştıklarında oradaki Mevlana Hazretleri’nin ve Sadreddin Konevî’nin ve diğer Allah dostlarının türbelerini de ziyaret etti. Yol üzerinde bulunan bütün velilerin türbelerini ziyaret edip, dua ede ede yol aldı. Yassı Çemen’e ulaştıklarında Şah’tan gönderdiği mektuba cevap geldi. Cevabında Şah İsmâil yumuşak bir üslupla padişahımızı tehdit ve hakaretler etmekteydi. Bu mektubu Yavuz Sultan Selim’e yakıştıramadığından dem vurup, bu ifadelerin bir padişahın ifadeleri olamayacağı, olsa olsa afyon çekmiş ve afyonla sarhoş olmuş kâtiplerin eseri olabileceğini, bu sebeple bir kutu afyon yolladığını yazar. Avda olduğunu belirterek padişahı hafife alır. Bu mektup kabul görmediği takdirde savaşa da hazır olduğunu belirtir. Mektupla beraber bir afyon hokkası ve kadın kıyafeti de yollar Sultan Selim’e. Böylece ağır bir hakarette de bulunmuş olur. Meydan okur Sultana. Sultan Selim, daha önce yeğeni Şehzade Murad’ı istemek üzere gönderdiği Osmanlı elçisinin Şah tarafından öldürülmesine misilleme olarak bu gelen Safevî elçisini öldürtür. Sonra tekrar mektup yollar. Mektupla beraber de afyon ve kadın elbiseleri. Afyon kullandığını bildiği için Şah İsmâil’e afyonu iade eder. Kadın kıyafetlerini de. “Afyon kullanmak kalbe cesaret veriyormuş ki al sen kullan, sana cesaret gelsin” demek ister. Böylece karşılıklı birbirlerine meydan okurlar. Son mektubunda Sultan Selim, Şah İsmâil’e: “Davete icabet edip, uzun yollar aşarak memleketine girdik. Fakat sen meydanda görünmüyorsun. Padişahların ellerindeki memleket onların nikâhlısı gibidir; erkek ve yiğit olanlar kendisinden başkasının ona elini dokundurtmazlar. Hâlbuki bunca gündür askerimle memleketine girmiş yürüyorum, hâlâ senden bir haber yok! Seni korkutmamak için askerimden kırk bin kişiyi ayırıp, Sivas’la Kayseri arasında bıraktım; düşmana mürüvvet ancak bu kadar olur. Bundan sonra saklanıp görünmezsen erkeklik sana haramdır. Miğfer yerine yaşmak, zırh yerine çarşafı seçip, serdarlık (komutanlık) ve şahlık davasından vaz geçesin.” Bu mektupla beraber Şah İsmâil’in gönderdiklerine mukabele olarak kendisinin menşeini ima ederek hırka, şal, asa, şed (kuşak) ve misvak, hurmadan oluşan tarikat malzemeleri gönderir ve demek ister ki sen afyonkeşsin, bana afyon yollamaktasın. Ben ise tarikat ehliyim, Allah yolundayım, sana kendimle ilgili olanı yolluyorum. Herkes yediğinden, yaptığından yollar.